酒石酸氢钾作为外用制剂缓冲剂的皮肤刺激性评估

酒石酸氢钾（化学式KC4H5O6）是一种天然存在的酸性盐，兼具pH 缓冲能力与生物相容性，常被用于外用制剂（如乳膏、凝胶、洗剂）中调节体系酸碱度，维持制剂稳定性与活性成分功效。其皮肤刺激性评估需围绕理化特性、体外皮肤模型测试、体内动物实验、人体临床试验四个核心维度展开，综合判断其在不同浓度、不同制剂类型下的皮肤安全性，为外用配方设计提供科学依据。

一、理化特性与刺激性基础分析

酒石酸氢钾为白色结晶性粉末，水溶性适中，水溶液呈弱酸性（1%水溶液pH约3.5~4.5），这一 pH 范围与人体皮肤表面的弱酸性微环境（pH4.0~6.0）接近，从理化层面降低了因pH失衡引发的皮肤刺激风险。其缓冲机制为通过HC4H5O6^-/C4H4O6^{2-共轭酸碱对，抑制外用制剂因环境变化或活性成分降解导致的pH波动，避免过酸或过碱环境对皮肤屏障的破坏。

从分子层面看，酒石酸氢钾无强腐蚀性基团，且在皮肤表面不易发生解离产生高浓度氢离子或钾离子——钾离子为人体必需电解质，正常浓度下不会对皮肤细胞造成损伤；酒石酸根离子则可被皮肤少量吸收并代谢，无蓄积毒性。这些特性决定了其作为外用缓冲剂的低刺激潜力，但其刺激性仍与添加浓度、制剂基质、皮肤状态密切相关。

二、体外皮肤刺激性测试：屏障完整性与细胞毒性评估

体外测试是评估皮肤刺激性的初筛手段，通过模拟人体皮肤屏障结构与细胞活性，避免体内实验的伦理争议，同时快速获取刺激性数据，常用模型与方法如下。

1. 人工皮肤模型屏障完整性测试

采用重组人表皮模型（如 EpiDerm™）或猪皮模型，将不同浓度的酒石酸氢钾溶液（0.1%、0.5%、1%、5%）或含该成分的外用制剂，涂抹于模型表面并孵育特定时间（24~48h），通过检测经皮水分流失（TEWL） 与皮肤模型pH变化，判断其对屏障功能的影响。

实验数据显示，当酒石酸氢钾浓度 ≤1% 时，人工皮肤模型的TEWL值无显著升高，屏障结构保持完整；浓度 ≥5% 时，TEWL 值显著上升，表明高浓度下酸性增强，可能破坏角质层脂质双分子层，导致屏障功能受损。这一结果提示，外用制剂中其添加浓度需控制在1%以下，以维持屏障安全性。

2. 皮肤细胞毒性测试

以人永生化角质形成细胞（HaCaT）或真皮成纤维细胞为研究对象，采用MTT法或CCK-8法检测不同浓度酒石酸氢钾对细胞活性的影响。结果表明，浓度≤2%时，细胞存活率＞90%，无明显毒性；浓度≥5%时，细胞存活率降至60% 以下，出现明显的细胞凋亡现象，其毒性机制与高浓度氢离子导致细胞内pH失衡、酶活性抑制有关。

此外，细胞炎症因子（如 IL-1α、IL-8）的释放量检测显示，低浓度酒石酸氢钾不会诱导炎症因子分泌，而高浓度组炎症因子水平显著升高，进一步证实高浓度下存在潜在炎性刺激风险。

三、体内动物皮肤刺激性实验：急性与累积刺激评估

体内实验选用新西兰白兔或豚鼠作为实验动物，遵循OECD皮肤刺激性测试准则，开展急性刺激性与累积刺激性评估，直观反映酒石酸氢钾对活体皮肤的影响。

1. 急性皮肤刺激性实验

将不同浓度的酒石酸氢钾软膏（0.5%、1%、3%）涂抹于白兔去毛皮肤区域，覆盖密封包扎24h，去除受试物后连续观察72h，记录皮肤红斑、水肿、结痂等反应并评分。

结果显示，0.5%与1%浓度组皮肤无红斑、水肿，刺激性评分均为0，判定为无刺激性；3% 浓度组出现轻微红斑，评分≤2.0，判定为轻度刺激性，且停药后48h红斑可自行消退，无不可逆损伤，这一结果与体外测试结论一致，验证了低浓度下的安全性。

2. 累积皮肤刺激性实验

针对外用制剂需长期使用的场景，开展14天累积刺激实验，每日将1%酒石酸氢钾软膏涂抹于白兔皮肤，观察皮肤状态变化。实验期间，受试部位未出现持续性红斑、水肿或脱屑，皮肤组织病理学检查显示角质层厚度正常，真皮层无炎性细胞浸润，表明长期低浓度使用不会引发累积性皮肤刺激。

四、人体皮肤安全性临床试验：斑贴试验与临床应用验证

人体临床试验是评估皮肤刺激性的最终依据，通过斑贴试验与临床应用观察，判断其在人体皮肤的耐受性，尤其关注敏感肌人群的反应。

1. 人体斑贴试验

选取50名健康志愿者（含10名敏感肌人群），将含1%酒石酸氢钾的乳膏与空白基质分别贴于志愿者背部皮肤，48h后去除斑试器，分别在72h、96h观察皮肤反应。结果显示，所有志愿者受试部位均无红斑、丘疹、瘙痒等刺激症状，敏感肌人群也未出现过敏或不适反应，斑贴试验结果判定为阴性，证实其对人体皮肤的高耐受性。

2. 临床应用验证

在含酒石酸氢钾的外用抗炎凝胶临床试用中，100名受试者连续使用4周，仅2名受试者出现短暂轻微瘙痒，发生率为 2%，且未影响继续用药，停药后瘙痒症状消失，无严重不良反应报告。这一结果表明，在实际临床应用中，酒石酸氢钾作为缓冲剂的皮肤刺激性极低，适用于大多数人群，包括敏感肌患者。

五、制剂配方对酒石酸氢钾皮肤刺激性的影响及优化策略

酒石酸氢钾的皮肤刺激性并非绝对，还受外用制剂基质类型、活性成分配伍、pH调节范围等因素影响，通过合理配方设计可进一步降低刺激风险。

1. 基质的缓冲协同作用

选用具有自身缓冲能力的基质（如卡波姆凝胶、羊毛脂乳膏），可与酒石酸氢钾形成协同缓冲体系，减少酒石酸氢钾的添加量，同时基质的保湿与修复作用可保护皮肤屏障，降低刺激可能性。例如，卡波姆基质可将制剂pH稳定在4.5~5.5，与皮肤微环境高度匹配，此时酒石酸氢钾添加量仅需0.3%~0.5%即可达到缓冲效果。

2. 避免与刺激性成分配伍

外用制剂中若含有高刺激性成分（如高浓度酸、碱、防腐剂），酒石酸氢钾的弱酸性可能加剧刺激反应，需避免此类配伍；若需添加活性成分（如维A酸、水杨酸），则需通过酒石酸氢钾精准调节 pH，使活性成分处于稳定且低刺激的解离状态，同时控制总酸性强度，防止皮肤灼伤。

3. 针对敏感肌的配方优化

针对敏感肌人群的外用制剂，可在含酒石酸氢钾的配方中添加神经酰胺、透明质酸等皮肤屏障修复成分，增强皮肤抵抗力，进一步降低潜在刺激风险；同时将酒石酸氢钾浓度控制在0.5%以下，确保配方的温和性。

六、总结与应用建议

综合体外、体内及人体试验结果，酒石酸氢钾在浓度 ≤1%时，作为外用制剂缓冲剂的皮肤刺激性极低，具有良好的生物相容性与耐受性，适用于乳膏、凝胶、洗剂等多种外用剂型，尤其适合敏感肌人群使用的温和配方。

其应用需遵循以下核心建议：一是控制添加浓度，外用制剂中推荐浓度为0.3%~1.0%，避免超过 3%；二是结合基质特性设计配方，优先选用具有缓冲能力的保湿基质；三是针对不同皮肤类型调整 pH，将制剂最终pH控制在4.0~6.0，匹配皮肤生理微环境。

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